23个集采仿制药研究结果公布，如何保障其临床疗效和安全性？研究课题组专家解读
10月17日，“第二、三批国家组织集采中选仿制药临床疗效和安全性真实世界研究结果”新闻发布会在北京召开。据央视新闻报道，2021年6月，受国家医保局的委托，首都医科大学宣武院牵头全国16个省29家医疗机构对第二、三批国家组织集采的23个代表性品种，开展了临床疗效和安全性的真实世界研究，两年来，共评价了38个厂牌的中选仿制药。研究结果显示，中选的仿制药临床疗效和安全性与原研药相当。
▲发布会现场
研究课题组组长、首都医科大学宣武医院药学部主任张兰在会上表示，下一步将继续对后续批次集采中选仿制药开展真实世界评价。据介绍，上个月，宣武医院又针对第四、五批国家组织集采药品，联合国内多家区域性医疗中心，启动了第三期真实世界研究(VGRES3)。
38个厂牌的中选仿制药
接受临床疗效等评价
据悉，2018年以来，我国已经开展了8批国家组织药品集采，涉及333种药品，全国共使用超2160亿片（支）。通过质量和疗效一致性评价是仿制药参加国家组织药品集采的质量门槛。
大量中选仿制药进入临床一线，降低了患者负担，但同时，也存在部分医务人员和患者仍对仿制药临床疗效和安全性缺乏信心，尤其是对中选仿制药降价后能否保证质量存在顾虑。
据介绍，为真实、全面了解集采中选仿制药的安全性、有效性，国家医保局组织首都医科大学宣武医院等医疗机构，针对国家带量采购中选仿制药品的临床疗效与安全性开展了真实世界研究。此前，受国家医保局委托，宣武医院联合北京市20余家医疗机构，对第一批集采的14个中选药品开展了真实世界研究(VGRES)，结果表明中选仿制药与原研药在临床有效性和安全性上无统计学差异。2021年6月起，宣武医院再次牵头全国16省29家医疗机构，对第二、三批国家组织集采的23个代表性品种开展第二期真实世界研究（VGRES2）。两年来，共评价了38个厂牌的中选仿制药，结果已于近期形成。
课题组成员、上海交通大学附属瑞金医院药学部主任卞晓岚表示，一致性评价重点验证仿制药在设计和生物学吸收代谢等方面与原研药的等效性，研究指标主要包括药学等效性和生物等效性，而真实世界研究强调药品在实际诊疗环境中的性能，研究指标是直接的疗效和安全性临床指标，在药品上市后再评价中发挥着重要作用。卞晓岚指出，进行真实世界研究只是通过不同的场景和方法进一步验证、佐证药品疗效，而不是说质量和疗效一致性评价工作标准不高。从结果来看，也是验证了通过仿制药一致性评价的集采中选药品的疗效和安全性。
研究结果：绝大部分仿制药与原研药
临床疗效和安全性相当
此次研究评价的23个代表性品种涉及抗感染、抗肿瘤、代谢及内分泌、神经精神、心脑血管、消化系统抑酸6大领域。抗感染类药品共7种，包括头孢地尼、头孢克洛、阿奇霉素、利奈唑胺、莫西沙星、莫西沙星注射液、氟康唑胶囊；抗肿瘤药品共6种，包括替吉奥、阿扎胞苷、阿比特龙、来曲唑、阿那曲唑、卡培他滨；代谢病药品共4种，包括3个降糖药(二甲双胍、格列美脲、维格列汀)和1个降尿酸药(非布司他)；心脑血管药品共3种，包括2个抗凝药(阿哌沙班、替格瑞洛)和1个降压药(缬沙坦)；纳入本次评价的精神类药品共2种，包括舍曲林、左乙拉西坦注射用浓溶液；纳入本次评价的消化系统治疗药品1种，为奥美拉唑，是大家常说的治胃病药。
此次研究评价的结果显示，绝大部分仿制药与原研药临床疗效和安全性相当，有的仿制药甚至更优，如卡培他滨仿制药的治疗缓解率比原研药更高(50%vs30%)，统计学差异显著；格列美脲有1个厂牌的仿制药不仅安全性与原研药相当，且降糖效果评价指标中，糖化血红蛋白<7%达标率显著高于原研药(61.7%vs42%)。
只有抗感染类药品中，莫西沙星注射液仿制药B厂牌的仿制药在4个中心开展研究，有一个中心的结果显示，B厂牌仿制药的疗效与原研药相当，但仿制药组的皮疹、瘙痒等轻微不良反应发生率高于原研药(7.3%vs2.6%)。
此外，抗感染类药品氟康唑胶囊仿制药和原研药疗程天数均在临床指南推荐范围内，但仿制药疗程比原研药长(32-35天VS14-15天)。张兰指出，根据指南推荐和患者的感染部位，本研究中氟康唑口服常释剂型治疗真菌感染的理论疗程平均值约为60天，氟康唑仿制药在临床指南推荐范围内用药天数更长，其实提示其依从性更好。
不能凭个案就说“仿制药不行”
通过一定规模人群对照研究，才能得出科学结论
研究方法科学性上，张兰表示，本研究力争做到科学严谨。一是采用集采中选仿制药与原研药直接对照。通过病历数据，观察仿制药组和原研药组的患者在集采中选结果实施前、后一年及更长时间内的健康状况。
二是收集大样本临床病例数据。本研究约包含14万病例，主要信息包括诊断、处方、检查检验结果等。
三是选择针对性观察指标。根据每个药品的适应症、药理特性等，多维度选取临床疗效和安全性评价指标，以反映药品真实情况。
四是有效控制混杂因素。分析过程中，采用统计学方法平衡组间差异，如年龄、性别、疾病严重程度等方面的组间差异，提升仿制药和原研药两组数据的可比性。
对于观察指标，课题组成员、皖南医学院第一附属医院药学部主任栾家杰进一步介绍，这些指标既是反映疗效的直接指标，也是医生诊疗行为的重要依据，还是患者关注和熟知的指标。例如，口服降糖药物的临床疗效评价采用给药前及给药后3个月，空腹血糖降幅、糖化血红蛋白降幅和糖化血红蛋白<7%达标率等直接的结局指标；安全性方面包括常规的肝、肾功能指标，以及低血糖事件发生率等指标。
一些舆论反映，集采中选仿制药的疗效不佳，不如原研药。
对此，张兰表示，首先，任何药品，无论是原研药还是仿制药，有效性都是概率性的，如本研究中大样本分析显示，盐酸二甲双胍片原研药与仿制药的血糖达标率均在80%左右，在统计上无差异。这也说明不论是原研药还是仿制药，该药在个体治疗中都有约20%的患者疗效不佳，患者需采用其他治疗手段或药物。具体来说，患者疗效存在个体差异，疾病发展阶段、基础疾病、合并其他用药、基因及代谢多样性等因素都会影响治疗结局。
张兰指出，单独将仿制药效果不佳的病例选出，并进行针对性描述，就得出“仿制药不行”的结论，是盲目的、具有误导性的，也是不科学、不公平的。就像“幸存者偏差”，只有用药不好的才会反映，用药好的就不说。所以，只有通过一定规模人群的对照研究，才能得出科学的结论。
张兰提醒广大患者，多关注主流媒体、专业媒体的有关报道。本研究发布，就是将大样本的科学研究结果告知公众。
红星新闻记者胡伊文吴阳北京报道
编辑彭疆责编官莉
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